Родился в Бежецке (ныне Тверской области) в купеческой семье. Учился в частном пансионе, потом в Бежецком городском 6-классном училище (1882-1888), в 1891 году окончил Вышневолоцкое училище кондукторов путей сообщения. После непродолжительной практики в Новгородской и Вологодской губерниях в 1894 году прибыл на работу в Томск на службу по округу водных путей сообщения. Участвовал в геодезических экспедициях, с 1903 года был и руководителем многих из них. Обследовал Обь, Енисей, Чулым, Чарыш, Лену, Витим и другие сибирские реки.

Самый первый опыт писателя Вячеслав Шишков получил в возрасте 11-12 лет, написав повесть «Волчье логово» о разбойничьей жизни. Его литературные возможности были замечены учителями ещё в пятом классе городского училища.

Первая публикация – символическая сказка «Кедр» (1908) в газете «Сибирская жизнь» (Томск), в периодике 1908-1911 годов печатались путевые очерки и рассказы Шишкова.

С 1911 года Шишков является регулярным участником потанинских «четвергов», где бывала творческая и научная интеллигенция Томска. Активную литературную деятельность Шишков начал в 1913 году (рассказы «Помолились», «Суд скорый», «Краля»). В 1915 году переехал в Петроград, где сблизился с Максимом Горьким. В 1916 году при содействии Горького выходит первый сборник рассказов «Сибирский сказ».

После переезда в Петроград, Сибирь и особенно Алтай остаются одной из основных тем его творчества. Вершиной сибирской прозы Шишкова стали романы «Ватага» (1923 год, о Гражданской войне) и «Угрюм-река» (1932 год, о жизни в Сибири на рубеже XIX-XX веков). Итогом нескольких лет работы на Алтае дорожным инженером стал сборник путевых очерков «По Чуйскому тракту» и рассказов «Чуйские были».

С 1927 года Шишков жил в Детском Селе (Царском селе). В 1928-1930 годах писатель работает над повестью «Странники» о беспризорниках. Последние семь лет жизни работал над задуманной им трёхтомной исторической эпопеей «Емельян Пугачёв».

В 1941 и до 1 апреля 1942 года Шишков находился в блокадном Ленинграде, писал статьи для фронтовых газет, издал первый том романа «Емельян Пугачёв», оставшегося незаконченным.

Вячеслав Яковлевич Шишков умер в ночь с 5 на 6 марта 1945 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище.