Родился в 1878 году в Астрахани. Отец, преподаватель гимназии, скончался рано, и все материальные заботы легли на плечи матери. Семья Кустодиевых арендовала небольшой флигель в доме богатого купца. Здесь Борис Михайлович получил первые яркие представления о быте и типах провинциального купечества. Учился в церковно-приходской школе, потом в гимназии. С 15 лет брал уроки рисования.

В 1896 году поступил в Высшее художественное училище при Императорской Академии художеств. Со второго курса обучается у И.Е. Репина, много пишет с натуры, стремится овладеть мастерством передачи красочного многообразия мира. "На Кустодиева, - писал Репин, - я возлагаю большие надежды. Он художник даровитый, любящий искусство, вдумчивый, серьезный; внимательно изучающий природу...". Получив заказ написать огромное полотно к столетнему юбилею Государственного Совета, Репин приглашает Кустодиева быть его помощником. Борис Михайлович вместе с Репиным писал портретные этюды к картине, им написана и правая часть самого полотна

Осенью 1900 года Кустодиев в поисках натуры выехал в Костромскую губернию. Здесь он познакомился со своей будущей женой — 20-летней Юлией Евстафьевной Прошинской.

В 1903 году закончил учебный курс с золотой медалью, получил звание художника за картину «На базаре» и право на годовую пенсионерскую поездку за границу и по России.

В декабре 1903 года вместе с женой и сыном приехал в Париж. Во время своей поездки Кустодиев побывал в Германии, Италии, Испании, изучал и копировал работы старых мастеров.

Через полгода Кустодиев возвратился в Россию. Революционные события 1905 года, потрясшие основы общественной жизни, вызвали живой отклик в душе художника.

К 1905 году относятся и первые опыты художника в книжной иллюстрации, к которой он будет обращаться на протяжении всей своей жизни. Им проиллюстрированы многие произведения русской классической литературы: "Мертвые души", "Коляска" и "Шинель" Н.В. Гоголя, "Песня про купца Калашникова" М.Ю. Лермонтова, "Как черт у мужика краюху украл" и "Свечка" Л.Н. Толстого. В этих рисунках - глубокое проникновение в суть литературного произведения.

В 1909 году Кустодиев получил звание академика живописи и в этом же году у него появились первые признаки опухоли спинного мозга. Несколько операций принесли лишь временное облегчение; последние 15 лет жизни художник был прикован к инвалидному креслу. Из-за болезни он был вынужден писать работы лёжа. Однако именно в этот тяжёлый период жизни появляются его наиболее яркие, темпераментные, жизнерадостные произведения. В стенах своей мастерской Кустодиев радостно встретил весть о революции и одним из первых среди художников откликнулся на нее. Художником была исполнена картина "27 февраля 1917 года", в которой запечатлен вид из окна мастерской в тот знаменательный день, когда была решена участь царизма.

С 1915 года до конца жизни жил в доходном доме Е.П. Михайлова (Введенская улица, д. 7, кв. 50).

В живописных работах послереволюционных лет художник стремится создать обобщенные образы, способные передать грандиозность и величие перемен в стране. Он задумал новый образ народного героя: исполинская фигура большевика ("Большевик", 1919-1920) с красным знаменем движется по городу. Создал несколько портретов Ленина, предназначенных для воспроизведения массовым тиражом. Внезапная смерть 26 мая 1927 года оборвала творческие замыслы мастера. Кончина художника была тяжелой утратой для советского искусства. Произведения Кустодиева, яркие, оптимистичные, продолжают жить, доставляя огромную эстетическую радость людям.